極目新聞記者 晏雯

【資料圖】

通訊員 鄒亞琴

抑郁癥是全球性重大公共衛(wèi)生問題，具有復(fù)雜的神經(jīng)生物學(xué)特征，其發(fā)病機(jī)制還不明確。女性抑郁癥的發(fā)生與血清雌激素水平的改變有關(guān)。既往研究表明女性抑郁癥患者雌二醇水平更低，但雌二醇降低的原因尚不清楚。

3月17日，國際代謝領(lǐng)域頂尖雜志Cell Metabolism（IF=31.373）在線發(fā)表武漢大學(xué)人民醫(yī)院李艷、王高華及劉忠純團(tuán)隊(duì)研究論文，闡明了腸道中的3β-羥基類固醇脫氫酶（3β-HSD）在女性抑郁癥發(fā)病機(jī)制中的潛在作用。該項(xiàng)研究成果為臨床女性抑郁癥的預(yù)防和診療，提供了理論依據(jù)和新的潛在治療靶點(diǎn)。

論文截圖

該研究論文題為“Gut-microbiome-expressed 3β-hydroxysteroid dehydrogenase degrades estradiol and is linked to depression in premenopausal females”。武漢大學(xué)人民醫(yī)院檢驗(yàn)科李迪博士、孫婷碩士、童永清教授、樂娟碩士和姚錢碩士為論文共同第一作者。檢驗(yàn)科李艷教授、精神科王高華教授和精神科劉忠純教授為論文共同通訊作者。該研究得到國家自然科學(xué)基金和武漢大學(xué)醫(yī)學(xué)科學(xué)推進(jìn)計(jì)劃項(xiàng)目的資助支持。

據(jù)估算，全球大約有3億多人患有抑郁癥。世衛(wèi)組織的統(tǒng)計(jì)報(bào)告顯示，抑郁癥發(fā)病率顯現(xiàn)了明顯的性別特點(diǎn)和年齡特點(diǎn)，即女性高于男性，老年人高于年輕人。

前期的研究發(fā)現(xiàn)，女性抑郁癥發(fā)病率大約是男性的兩倍，這種性別差異與雌二醇水平的變化有關(guān)。雌二醇對于維持健康的情緒很重要，在嚙齒動物實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，低血清雌二醇水平可誘導(dǎo)抑郁樣行為。一些研究觀察到，絕經(jīng)前女性抑郁癥患者的雌二醇水平下降。然而這種下降的原因仍然沒有完全了解。

在人類和動物中，雌激素主要在卵巢中合成。雌激素來源于膽固醇和孕烯醇酮，并轉(zhuǎn)化為雄烯二酮和睪酮，它們是雌二醇的直接前體。雌二醇經(jīng)肝臟代謝后，通過膽道排泄到腸道，部分被重新吸收回血液。腸道微生物可以通過改變其活性與非活性形式的比例，來增加血清類固醇激素水平。

盡管有證據(jù)表明腸道菌可能參與了抑郁癥的發(fā)病，但其具體機(jī)制還不明確。既往研究表明，抑郁癥患者的腸道菌群發(fā)生了改變，變形桿菌和放線菌增加，而這兩種菌具有類固醇降解能力的細(xì)菌。而雌二醇是一種類固醇激素，它的降低與女性抑郁癥的發(fā)生密切相關(guān)。那么抑郁癥患者腸道菌群的雌二醇代謝能力是否異常？這種異常是否導(dǎo)致了抑郁癥的發(fā)生發(fā)展？為了探究這些問題，本文研究團(tuán)隊(duì)利用體外降解實(shí)驗(yàn)，來證明女性抑郁癥患者的糞便菌群對雌二醇的降解能力。

腸道菌表達(dá)3β-HSD導(dǎo)致抑郁樣行為的機(jī)制

為了進(jìn)一步探究女性抑郁癥患者腸道菌群的降解能力，研究團(tuán)隊(duì)以雌二醇為唯一碳源、從女性抑郁癥患者的糞便菌群中分離出了一株細(xì)菌Klebsiella aerogenes。體外實(shí)驗(yàn)表明該菌具有雌二醇降解能力。將K. aerogenes灌胃給小鼠后，小鼠血清雌二醇降低并出現(xiàn)了抑郁樣行為；而用抗生素去除小鼠腸道中的K. aerogenes后，血清雌二醇水平恢復(fù)，抑郁樣行為得到改善。

K. aerogenes能降解雌二醇并使雌鼠出現(xiàn)抑郁樣行為

K. aerogenes到底是如何通過降低血清睪酮導(dǎo)致抑郁樣行為的呢？為了揭示這個問題，研究人員利用全基因組測序技術(shù)得到了K. aerogenes的全基因組。通過對全基因組分析，找到了可能的雌二醇降解酶3β-羥基類固醇脫氫酶（3β-HSD）的序列。研究人員通過異源表達(dá)實(shí)驗(yàn)，構(gòu)建出了能夠表達(dá)3β-HSD的重組大腸桿菌，該大腸桿菌在體外具有雌二醇降解能力，并且能通過灌胃使小鼠血清雌二醇降低并出現(xiàn)抑郁樣行為。最后，研究人員發(fā)現(xiàn)女性抑郁癥患者糞便菌群中3β-HSD序列的豐度，高于健康對照組。

這項(xiàng)研究工作通過分離雌二醇降解菌，發(fā)現(xiàn)了腸道菌表達(dá)的3β-HSD能導(dǎo)致宿主血清雌二醇降低和抑郁樣行為，闡明了腸道中的3β-HSD酶在女性抑郁癥發(fā)病機(jī)制中的潛在作用，為臨床女性抑郁癥的預(yù)防和診療提供了理論依據(jù)和新的潛在治療靶點(diǎn)。

《Cell Metabolism》是國際頂尖學(xué)術(shù)期刊《Cell》的子刊，屬于生物行業(yè)、內(nèi)分泌學(xué)與代謝子行業(yè)的頂級雜志，發(fā)表代謝生物學(xué)領(lǐng)域從分子生物學(xué)到轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)所有的最新研究成果。2022年影響因子為31.373。

（圖片由武漢大學(xué)人民醫(yī)院提供）

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